Bildiren Sayfa

Sinir - Kas İletimi

SİNİRLERDE UYARI İLETİMİ 

Sinir hücre membranının geçirgenliği seçici olup, bazı iyonların giriş çıkışı daha fazla engellenir. Bu nedenle istirahat sırasında, hücre içi K+ yoğunluğu hücre dışındakidakinden 30-50 kez daha fazla; Na+ yoğunluğu 8-10 ve Cl- yoğunluğu ise 50 kez daha azdır. İyon yoğunluklarındaki bu farklılık nedeniyle hücre zarında 60-90 mvoltluk negatif bir gerilim oluşur ve hücre polar durumdadır.

Sinir aksonu bir noktasından uyarıldığında, zar geçici olarak seçici geçirgenliğini kaybeder ve iyonlar zardan yoğunluk farklarına göre serbestce geçer. Bu olaylar sonucu 100 mvolt dolayında bir aksiyon potansiyeli oluşur ce hücre gerilimi + 40 mvolt’a ulaşır. Bu gerilimi olayın tümüne depolarizasyon denir. Geçirgenlik artışı bütün iyonlara karşı olmakla birlikte, K+ iyonlarının hücre dışına çıkışı, Na+ iyonlarının hücre içine girmesinden sonra başlar ve daha yavaştır. Membrandaki depolarizasyon alanı ile, kendinden sonra gelen alan arasında oluşan gerilim farkı, komşu alanda yeni bir depolarizasyona neden olur. Böylece depolarizasyon dalgası sinir boyunca iletilir.

İletim myelinsiz sinirlerde devamlı, myelinli sirlerde ise zardaki iyonuk değişimlerin sadece Ranvier düğümlerinde olması nedeniyle sıçrayıcı tiptedir.

 

 

SİNİR KAS KAVŞAĞI

 

Sinir boyunca depolarizasyon dalgası şeklinde ilerleyen uyarının sinir sonuna geldiğinde kas hücresine geçişi (sinir-kas iletimi) bir kimyasal aracı ile sağlanır. Kimyasal iletim teorisi ilk kez Dale tarafından 1936’da ileri sürülmüş, sinir-kas kavşağına asetilkolin (Ach) verilmesinin kas lifi membranında depolarizasyona yol açtığı ve yeterli yoğunluğa ulaştığında uyarının yayılarak kasılma sağladığı gösterilmiştir.

Sinir-kas iletimindeki temel olaylar; bir elektriksel uyarıyı takiben sinir sonundan Ach’in salınan Ach’in kolinoreseptörle etkileşmesi ve Ach’in kolinesteraz tarafından yıkılarak bu etkileşimin sonlandırılmasıdır. Ancak Ach’in sentezinden başlayarak, bütün basamaklarda gelişen kompleks olaylar nedeniyle, sinir-kas iletimi henüz bilinmeyen yönleri de olan bir konudur.

Myelinli motor sinir lifi, kas liflerine yaklaşırken, çok sayıda myelinsiz liflere ayrılır. Bu dalların her biri ait olduğu kas lifinin uzun eksenine parelel olarak uzanır ve kas lifi yüzeyindeki sığ çöküntülere gömülür. Burada sinir lifini saran aksoplazmik zarın tabakaları kas lifine doğru kıvrımlar yaparlar. Bu şekilde sinir sonu ile kas zarı arasındaki temas yüzeyi artar. İki uyarılabilen doku, yani klas ve sinir elemanının oluşturduğu, uyarıların iletilmesi ile ilgili bu bölgeye sinir-kas kavşağı (sinaps) denir. Kavşak, pre ve post-sinaptik olmak üzere iki membran ve aralarındaki siaps aralığından oluşur. Burada kimyasal iletimle ilgili mediatörler ve diğer ajanlar yoğun olarak bulunurlar.

Kavşak öncesi alan, sinir sonunu örten, Ach’in sentez, depolanma ve daha sonra da salınmasından sorumlu, nörilemmedan oluşan bir membrandır. Bu membranda, kalınlaşmış transvers bantlardan oluşan 1000’e yakın sayıda aktif zon bulunur. Her aktif zon, kavşak sonu membrandaki bir sinaptik kıvrımın karşısında bulunur.

Asetilkolin, sinir ucunda kolinasetilaz enziminin aracılığı ile kolinin asetilasyonu sonucu oluşur (Asetilasyon).

Kolin + Asetil CoA ------Kolinasetilaz-----------Asetilkolin

 

Asetilkolin moleküleri reseptörlerle birleşip impuls iletimini sağladıktan sonra, kavşakta bulunan asetilkolin esteraz enzimi tarafından hızla kolin ve asetik asite parçalanır (Hidroliz).

 

Asetilkolin -----Asetilkolin Esteraz--------- Kolin + Asetik asit

 

Asetilkolinin parçalanması sonucu açığa çıkan kolin aktif transportla sinir ucuna geri alınır ve burada asetilkolin transferaz (kolinasetilaz) enzimi aracılığı ile asetilkolinin sentezinde kullanılır. Meydana gelen asetilkolin veziküller içinde toplanır.

Normal koşullarda Ach sentez hızı ve kapasitesi çok büyük olup, önemli ölçüde Ach harcatan çok hızlı bir uyarı dizisinden sonra bile, birkaç saniyelik dinlenme ile daha sonraki uyarılara normal yanıt alınabilir. Sinir sonunda bulunan Ach’nin %80’ni aktif zona yakın veziküller içinde, %20’si de aksoplazmada erimiş halde bulunur. Ach veziküller içinde proteine bağlı olarak depo edilr. Bu veziküllerin büyüklüğü 300-500 Ao arasında değişir ve hepsi en az 1000 olmak üzere değişik sayıda Ach molekülü içerir.

Sinir sonuna bir uyarı geldiğinde depo edilen Ach’in protein bağı çözülür; çok sayıda Ach molekülü, 200-500 Ao genişliğinde, kan plazmasına yakın bileşikte ve kimyasal iletimle ilgili maddelerden zengin, interselüler sıvı ile dolu kavşak aralığına geçer. Ach’in alacağı yol çok kısa olduğu için kavşak aralığında bulunan kolinesteraz enzimi aracılığı ile yıkımına vakit kalmadan kavşak sonu membranına ulaşır. Aktif zonun, post-sinaptik membrandaki kıvrımların hemen karşısında olması, salınan Ach’nin kısa sürede reseptörlere ulaşmasını sağlamaktadır. Ach’in salınımında Ca++ çok önemli rol oynamaktadır.

Kavşak sonu membran (motor son plak) sarkolemmadan oluşur ve Ach için reseptör proteinini taşır. Bu protein fosfat içeren polipeptit yapısında olup kas hücresi tarafından sentezlenir ve ikisi alfa, bire tanesi de beta, delta ve epsilon tipinde olan 5 polimerden oluşur. Bu kavşak sonu reseptörler temelde sodyum kanalları olup, kas membranına saplanmış ve normal de kapalı olan tübüler yapılar şeklindedir. Bir kavşaktaki sayıları milyonları bulur. Ach ve depolarizan gevşeticiler bu tüplerin zar dışındaki ucuna ve alfa tipindeki iki proteine kolinoreseptöre bağlanır. Reseptör-Ach reaksiyonu sonucu diğer üç ünite dönerek kanalın açılmasına neden olur. Açılan kanaldan Na+ve Ca ++içeri girerken, K+ dışarı çıkar. Böylece depolarizasyon olur ve kas lifi boyunca yayılan depolarizasyon da mekanik kasılmaya yol açar. Daha sonra Ach-reseptör proteini kompleksi asetilkolin esterazca kompetitif antagonizma ile parçalanır ve Ach 15 msan içinde hidrolize olur. Serbest kalan reseptör proteini dinlenme durumuna gelirken, kolinin sinir sonuna tekrar girişi ve Ach sentezi süregelmektedir.

Depolarizan blok yapan ilaçlar da Ach gibi etki yapar ve blok süresince kanal açık kalır. Non-depolarizan gevşeticiler ise alfa ünitelere bağlanarak Ach’in bunlara ulaşmasını engeller ve blok süresince kanal kapalı kalır.

Kavşak öncesi reseptörler Ach salınımı ve sentezi için gereken Na+’un spesifik iyon kanallarını kontrol ederler. Kürar, bazı antibiyotikler, kortikosteroidler, barbitüratlar, antiaritmik, antikonvülsan, b-blokör ilaçlar ve lityum tarafından bloke olurlar. Bu ilaçların kas gevşeticilerin etkisini potansiyelize etmeleri bu yolla olmaktadır.

Kavşak dışı reseptörler yaralanma, felç veya  kullanılmama sonucu, kas denerve olduğu veya hiç uyarılmadığı zaman, kas lifi yüzeyinde ortaya çıkarlar.

 

 

 

NÖROMÜSKÜLER BLOK VE TİPLERİ

Nöromüsküler iletimi bloke eden ilaçlar iki grupta toplanabilir :

I - Asetilkolin sentezini, depolanmasını ve salınımını inhibe edenler Bunlar zehir ve toksinlerdir, klinikte uygulanmazlar, Non-asetilkolin blok oluştururlar.

II - Salınan asetilkolinin etkisini önleyenler Klinikte nöromüsküler bloke edici olarak kullanılan ajanlar bu grup ilaçlardır. Etki mekanizmalarına göre ikiye ayrılırlar : Depolarizan ve nondepolarizan ajanlar.

1 - Depolarizan Blok yapan ajanlar

Bunlar motor son plağında asetilkolin gibi depolarizasyon yaparlar. Ancak asetilkolinesteraz tarafından parçalanmadıkları için oluşturdukları depolarizasyon asetilkoline göre daha uzun süreli olur. Bu süre içinde sinir yolu ile gelen uyarıya kas lifi cevap vermez. Süksinilkolin ve dekametonyum bu şekilde etki eder.

2 - Nondepolarizan (Kompetetif) Blok yapan ajanlar

Bunlar kavşak sonrası membrandaki kolinerjik nikotinik reseptörler için asetilkolinle yarışmaya girerler. Reseptörlerle reversibl olarak birleşerek asetilkolinin reseptörlerle birleşmesini önlerler. Böylece asetilkolinin kas son plağı üzerindeki depolarizan etkisini azaltır veya tamamen engellerler. Bu ilaçlar reseptörlerle reversibl olarak birleşirler, spontan olarak reseptördeki etki yerlerinden ayrılır ve tekrar birleşirler. Bu arada reseptörün serbest kaldığı anda asetilkolin reseptörü etkileyebilir.

Son gelişmeler nondepolarizan ajanların kanal blokörleri gibi (örn. Ca++ kanal blokörü) etki gösterip, asetilkolinin bazı reseptörle birleşmesi sonucu açılan Na iyon kanallarını da tıkayarak iyon geçişini bloke ettiğini göstermiştir. Bazı ilaçlar : Barbitüratlar, bazı lokal anestetikler, Ca++ kanal blokörleri ve aminoglikozid grubu antibiyotikler bu yolla kanalları inaktive ederek nondepolarizan kas gevşeticilerinin etkisini artırırlar. İnhalasyon anestetikleri de kanal fonksiyonunu değiştirebilirler.

Yüksek dozda nondepolarizan ilaç kullanılması ile hem reseptörler hem de iyon kanalları bloke edilir. Böyle bir durumda neostigmin bloğu geri döndürmekte yetersiz kalır. Güvenilir ve emniyetli bir blok için kas son plağındaki reseptörlerin % 75'inin bloke edilmesi yeterlidir. Bunun üzerindeki bir blokaj tüm kontraksiyonları yok eder (ice-berg etkisi). Bu durum ilacın birikmesi ve aynı ilaca karşı hastaların değişik cevabı olarak ifade edilir.

Nondepolarizan blok antikolinesterazlarla geri döndürülür. Kolinesteraz enzimi inhibe edildiğinde, asetilkolinin yarı ömrü uzar ve bloke edilmemiş reseptörlerle birleşme şansı artar ve blok ortadan kalkar. Tübokürarin ve nondepolarizan ilaçlar reseptöre gevşek bir bağ ile bağlanır bu önemli bir karakteristiktir.

 

Nöromüsküler Bloğun Özellikleri

 

	Depolarizan Blok	Non-depolarizan blok
Etki mekanizması	Agonist:Ach’ taklit  İyon kanalları açılır	Antagonist:Ach ile yarışır İyon kanallarının açılmasını engeller
Klinik Bulgu	Kanal blokajı Fasikülasyon (+)	Kanal blokajı Fasikülasyon (-)
Monitör kriteri	Post tetanik potansiyasyon (-)	Post tetanik potansiyasyon (+)
Bloğun antagonizması	Antikolinesterazlarla güçlendirilmiş blok	Antikolinesterazlarla antagonize blok

 

DİĞER BLOK TİPLERİ

3 - Dual Blok = Bifazik Blok = Desensitizasyon Bloğu

Dual blok depolarizan blokla başlayıp nondepolarizan bloğa dönüşen blok tipidir. Normalde tek bir doz depolarizan ilaç depolarizan blok oluşturur, eğer doz bir kaç kez tekrarlanırsa blok tipi giderek değişikliğe uğrayarak sonunda nondepolarizan bloğa dönüşür. Değişiklik daima depolarizandan nondepolarizana doğru olur.

Mekanizma: Eğer depolarizan ajan yüksek konsantrasyonda veya devamlı uygulanırsa ilaç kavşakta daha uzun süre kalır ve ya reseptör desensitize olur (duyarsızlaşır) ya da kanal içine girerek kanalı tıkar.

Etyoloji: 1) Yüksek dozda depolarizan ajan kullanılması; a) 500 mg'ın üzerinde, b) iv drip enfüzyon halinde süksinilkolin uygulanması. 2) Atipik pseudokolinesterazı olan hastada ufak dozda süksinilkolin verilmesi, bu durumda ilaç kanda hidrolize olmaz ve devamlı bir enfüzyon veriyormuş gibi saatlerce dolaşımda kalır. 3) Prematüreler ve Myastenia Gravis.

Tedavi

1 - Ventilasyona devam ederek normal sinir-kas iletiminin geri dönmesini beklemek. En emin ve akıllıca yoldur.

2 - Periferik sinir stimülatörü yardımı ile solma ve post tetanik potansiyasyon gözlenmek kaydıyla (tam yerleşmiş bir dual blok) antikolinesteraz bir ilaçla blok geri döndürülebilir. Eğer dolaşımda hala süksinilkolin varsa antikolinesteraz ilaç verilmesi hidrolizi yavaşlatır (pseudokolinesteraz inhibe olur) ve bloğu uzatır.

Antikolinesteraz uygulamadan önce şu noktalara dikkate edilmelidir : 1) Son süksinilkolin enjeksiyonundan sonra en az 30 dakika geçmiş olması, 2) Tamamen yerleşmiş bir dual blok olması, 3) El kaslarının en az 1/3'inde iletimin geri dönmüş olması, şartıyla antikolinesteraz ilaçla sinir - kas iletimi eski haline döner.

4 - Miks Blok

Hem depolarizan hem de nondepolarizan tipte ilaç verildiğinde oluşur. Kas son plaklarından bazıları bir ilacın bazıları da diğer ilacın etkisi altında kalmıştır. Pratikte kas gevşeticileri nadiren karıştırılır. Bundan kaçınmak en iyi yoldur. Her şeye karşın böyle bir karıştırma gerekirse, ikinci ilaç verilmeden önce solunum kaslarının birinci ilacın etkisinden tamamen kurtulmuş olması şarttır. Aksi takdirde mikst blok oluşur.

5 - Non - Asetilkolin Blok

Asetilkolin salınımının bozulması (Ca++ eksikliği, K+ ve Mg++ fazlalığı) veya sentezinin bozulması (Bungarotoksin, Myastenia Gravis?, Hemikolinyum, Botilinus) halinde oluşan blok tipidir.

6 - Antikolinesteraz Blok

Antikolinesteraz ilaçlar (Neostigmin, fizostigmin, edrofonyum) 1) Asetilkolin birikimine neden olarak 2) Kendi başlarına depolarizasyona neden olarak depolarizan tipte bir blok oluştururlar.

7 - Non - Kompetetif Blok

Effektör reseptörün ! blokajı ile oluşan blok tipidir. Yalnız prestonal (Diokzahekzadekan) ile oluşur.

 

 

 

 

NÖROMUSKÜLER BLOKE EDİCİ AJANLAR ( KAS GEVŞETİCİLER)

“Nöromusküler blokörler paraliziye neden olurlar, anesteziye değil”

Bu ilaçlar kolinerjik reseptörleri etkilerler. Bu reseptörler yalnızca nöromüsküler kavşakta bulunmaz, gangliyonlarda (nikotinik reseptörler) ve otonom sinir sisteminde (muskarinik reseptörler) asetilkolinin etkili olduğu diğer yerlerde de bulunur.

Suda eriyebilirlikleri nedeniyle ; 1 - Kolaylıkla idrarla atılırlar, böbrekten geri emilime uğramazlar. 2 - Kan - beyin ve plasenta gibi lipid membran bariyerleri geçemezler. 3 - Renal tübüler hücreler, hepatositler, sinir ve adale hücrelerinin lipid membranlarını geçemezler.

Depolarizan ve non-depolarizan kas gevşeticiler

 

Depolarizan	Non-depolarizan
Kısa etkili    Süksinilkolin     Dekametanium	Uzun etkili     Tubakürarin      Metokurin      Pankuronyum      Pipekuronyum      Gallamin Orta etkili      Atrakuryum       Vekuronyum       Rokuronyum Kısa etkili      Mivakuryum

 

NONDEPOLARİZAN KAS GEVŞETİCİLER

 

İlaç	Etki gücü	Entübasyon dozu (mg/kg)
Pankuronyum	1	0,1
d-Tübokürarin	7	0,5 - 0,6
Gallamin	40	3 - 4
Vekuronyum	0,9	0,07 - 0,1
Atrakuryum	4	0,4 - 0,5

 

Etki gücü: Diğer gevşeticilerin pankuronyumun 1 mg' ının etki gücüne eşit etki oluşturan dozlarını göstermektedir. Buna göre pankuronyum diğer ilaçlardan 7, 40, 0,9 ve 4 kat daha potenttir.

Başlangıç dozu : Kas gevşeticilerinin başlangıç dozlarının büyük olması bir avantaj sağlar. Böylece çok iyi bir cerrahi ortam ve kolay geri dönüş sağlanır.

NONDEPOLARİZAN BLOĞU ETKİLEYEN NEDENLER

1 - Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği kas gevşeticilerinin etkilerini değiştirebilir. Atılımı tamamen böbrekler yolu ile olan gallaminin etkisi böbrek yetmezliği durumunda uzar. Pankuronyumun % 60-80'i, d-tübokürarinin % 40-60 'ı idrar yolu ile atılır, her ikisinin de etkisi böbrek yetmezliğinde uzar. Böbrek yetmezliği olan hastalarda tercih edilmesi gereken kas gevşeticiler vekuronyum ve atrakuryumdur. Vekuronyumun ancak % 10-20'si, atrakuryumun ise % 5'ı idrarla atılır (Hoffman eliminasyonu). Bu ajanlarla blok ya hiç etkilenmez ya da çok az uzayabilir.

 

İlaç	Böbrekten atılan miktar (%)
Dekametonyum	100
Gallamin	100
Pankuronyum	60 -80
d-Tübokürarin	40 -60
Vekuronyum	10 -20
Atrakuryum	5
Süksinilkolin	0

 

2 - Karaciğer veya safra yolları hastalığı

Karaciğer ve safra yolları hastalıklarında kas gevşeticilerine gereksinim artar ve çoğunun etkisi uzar. Önemli oranda karaciğerden safra yolları ile (barsaklara) atılan pankuronyum, d-tübokürarin ve veküronyumun (% 80-90) etkisi ekstrahepatik biliyer obstrüksiyon ve sirozda uzar. Karaciğer hastalığı olan bir hastada tercih edilmesi gereken kas gevşetici atrakuryumdur. Bu hastalarda atrakuryumun oluşturduğu blok etkilenmez.

3 - Anestezi

İnhalasyon anestetikleri nondepolarizan kas gevşeticilerinin etkilerini uzatır ve artırır. Bu ajanlar şu sıra ile bu etkiyi oluştururlar: İsofluran ve Enfluran > Halothan > N2O - Narkotik anestezi. Mekanizmasında bir çok faktör söz konusudur: 1) Kas kan akımının artması nedeniyle (vazodilatasyon) kavşağa daha fazla oranda ilaç ulaşır. 2) İnhalasyon anestetikleri, santral sinir sistemi (SSS) depresyonu nedeniyle santral yolla kas gevşemesi oluştururlar. 3) İnhalasyon anestetikleri son plak membranının asetilkoline duyarlılığını azaltırlar.

4 - Metabolizma

Nondepolarizan kas gevşeticilerinden pankuronyum, vekuronyum ve atrakuryum önemli oranda metabolize edilirler. Pankuronyumun % 15-40'ı, vekuronyumun % 30-40'ı karaciğerde metabolize edilir (deasetilasyon). Atrakuryum iki yolla parçalanır: 1) Non-enzimatik yol (Hoffmann eliminasyonu): Fizyolojik pH ve ısıda, pH'daki bir düşme (asidik şartlarda) ve özellikle ısıdaki bir düşme halinde oluşur. Atrakuryum pH=7.4'de ve 4C'de stabildir, kan akımı içine enjekte edildiğinde stabilitesi bozulur. 2) Ester hidroliz yolu: Bu yolla ana metaboliti olan laudanosine parçalanır. Laudonosine karaciğerde metabolize edilir. Karaciğer hastalığı olanlarda tekrarlanan atrakuryum dozları ile kan seviyesi yükselir.

5 - Hipotermi

Hipotermide hem anestetiklere hem de kas gevşeticilerine gereksinim azalır (metabolizma hızı yavaşlamıştır). Hipotermi nondepolarizan kas gevşeticilerinin etkilerini uzatır.

6 - Yaş

Yenidoğanda nöromüsküler kavşak tam olarak gelişmemiştir. Normal nöromüsküler iletimin matürasyonu ilk 2 ay içinde tamamlanır. Yenidoğanlar ve infantlar, nondepolarizan ajanlara karşı hassastırlar. Buna karşın bu ajanlar plazmada çok fazla dağılıma uğradıkları için ilacın etkili olması uygun dozla sağlanır. Bu hastalarda doz erişkin hastalardan farklı tutulmaz. Yaşlı hastalarda atılımları esas olarak böbrek yolu ile olan nondepolarizan kas gevşeticilerinin (pankuronyum) plazmadan temizlenmesi azalır ve etki süreleri uzar. Tersine esas atılım yolu böbrekler olmayan nondepolarizan ajanların (vekuronyum ve atrakuryum) etkileri değişmez.

7 - Proteinlere bağlanma

Nondepolarizan ajanlar belli oranlarda proteinlere bağlanırlar, proteine bağlanmanın klinik önemi açık değildir. Teorik olarak bağlanmanın artması ile dağılan volüm artarken etki yerinde serbest ilaç miktarı azalır. Bağlanmanın artması böbreklerden atılımı azaltır, çünkü yalnız bağlı olmayan-serbest ilaç- glomerülde filtre edilir. Hasta renal veya karaciğer hastası olsa bile proteine bağlanmanın klinik önemi yoktur.

KARDİYOVASKÜLER VE OTONOMİK ETKİLERİ

Nondepolarizan kas gevşeticileri içinde kardiyovasküler etkisi olmayan tek ajan vekuronyumdur. Diğerleri: d-tübokürarin ve atrakuryum hipotansiyon, pankuronyum ve gallamin ise taşikardi ve hipertansiyon oluşturur.

Genel otonomik etkileri

1) Kas gevşeticileri otonom fonksiyonu etkileyerek kardiyovasküler yan etkiler oluşturur. Asetilkolinin etkili olduğu kolinerjik (nikotinik veya muskarinik) reseptörleri etkileyerek otonom sinir sistemini stimüle veya deprese ederler. Tüm kas gevşeticileri yüksek dozlarda bu kolinerjik reseptörlerle etkileşir. Klinik pratikte bu yan etkiler azdır. Depolarizan kas gevşeticileri (süksinilkolin) kolinerjik reseptörleri stimüle ederken nondepolarizan ajanlar bu reseptörleri bloke eder.

2) Kardiyovasküler etkilerin oluşmasında ikinci bir etken ise histamin salınımıdır. Histamin salınımına bağlı olarak hızlı enjeksiyonlarda hipotansiyon, hafif taşikardi, yüz ve boyunda eritem görülebilir. Bronkospazm nadiren oluşur. Bu yan etkiler kısa sürer (1-5 dk) ve klinik olarak önemsizdir. Yan etkilerin oluşumu enjeksiyonun yavaş yapılması ile önlenebilir. Proflaktik olarak H1 ve H2 blokörleri verilebilir. Anaflaktik reaksiyonlar çok nadirdir.

Spesifik etkileri

1 - Otonom gangliyonların stimülasyonu: Süksinilkolin otonom gangliyonik nikotinik reseptörleri stimüle ederek kalp hızını ve kan basıncını artırabilir. Bu etki hem sempatik hem de parasempatik otonom gangliyonların (vagus) stimülasyonu nedeniyle oluşur. Premedikasyonda atropin verilen hastalarda parasempatik (vagal) stimülasyonun inhibe edilmesiyle kalp hızı ve kan basıncı yükselir. Antikolinerjik verilmeyen hastalarda ise hastanın otonomik durumuna bağlı olarak ya bradikardi + hipotansiyon (anksietesi olanlar, ß-blokör alanlar) ya da taşikardi + hipertansiyon görülür.

2 - Otonom gangliyonların blokajı: (d-tübokürarin) hipotansiyon + taşikardiye neden olur.

3 - Muskarinik blokaj = Vagal Blok: Taşikardiye neden olur. Vagolitik etkili ajanlar (pankuronyum, gallamin ve fazadinyum) kalbin sinüs düğümündeki muskarinik reseptörleri bloke ederek taşikardi oluştururlar. Kas gevşeticilerinin vagolitik etkileri, sinüs düğümündeki reseptörlerle sınırlıdır. Muskarinik reseptörlerin bulunduğu diğer yerlerde; parasempatik sinir sisteminde (mide, safra kesesi, bronşlar ve pupillerde) etkileri yoktur.

4 - Katekolamin geri alınımının inhibisyonu: Pankuronyum noradrenalinin adrenerjik nöronlar tarafından geri alınımını inhibe eder. Bu da pankuronyumun kardiyovasküler etkilerinin artmasına yardım eder.

 

 

 

 

 

 

 

 

Spesifik klinik kardiyovasküler bulgular

1 - Hipotansiyon

d-Tübokürarin: 1) Yüksek dozlarda histamin salınımı ve 2) Otonom gangliyon blokajı nedeniyle hipotansiyon oluşturur.

 Atrakuryum: 0,4 mg / kg'ın üzerindeki dozlarda histamin salınımı nedeniyle hipotansiyon oluşturur.

2 - Taşikardi

Pankuronyum: 1) Vagolitik etki ve 2) Adrenerjik sinir ucundan nor adrenalinin geri alınımını inhibe ederek taşikardi oluşturur.

Gallamin: Vagolitik etkisi ile taşikardiye neden olur.

3 - Aritmi

Süksinilkolin ve Gallamin adrenalinin indüklediği aritmiyi önler. Trisiklik antidepresan alanlarda pankuronyum + halothan ciddi ventriküler aritmiye neden olur. Bu nedenle bu hastalarda halothanla birlikte pankuronyum kullanılmamalıdır.

 

 

 

NÖROMUSKÜLER BLOĞUN GERİ ÇEVRİLMESİ

Depolarizan Blok (sch) Pseudokolinesteraz (doğal, taze kan)

Nondepolarizan Blok Antikolin esterazlarla sağlanır. Kolinerjik reseptörlerin bağlanma yerinde, kas gevşeticilerle yarışacak derecede yüksek bir Ach konsantrasyonu yaratılması ile antagonize edilir.

Antikolinesteraz ajanlar; neostigmin, pridostigmin ve edrofonyumdur.. Bu ajanlar kolinesterazı inhibe ederek kavşakta asetilkolinin parçalanmasını önler ve motor sinir ucundan asetilkolin salınımını artırır. Böylece kavşakta asetilkolinin birikimine neden olurlar.

Antikolinesterazların yan etkileri Bradikardi, tükrük ve bronşial glandlarda sekresyon artışı, düz kas kontraksiyonu (bronşial, intestinal)dur. Bu yan etkiler antimuskarinik ajanlarla antagonize edilebilir.

Nondepolarizan bloğun geri döndürülmesi için seçilmesi gereken antikolinesteraz ilaç neostigmindir. Çünkü uzun etkilidir. Bu nedenle rekürarizasyon tehlikesini de ortadan kaldırır. Antikolinesterazlar etki süreleri bakımından Neostigmin > Piridostigmin > Edrofonyum şeklinde sıralanır. Neostigminin uygun dozu 50 mikrog / kg dır. Total 5 mg'ın üzerine çıkılmamalıdır. Neostigminin muskarinik etkileri atropin veya glikopirolat ile bloke edilmelidir. Bu amaçla 2,5 mg neostigmin + 1 mg atropinle birlikte kullanılır. Atropinin vagolitik etkisi neostigminin kardiyak muskarinik etkisinden daha önce başlar. Bu nedenle atropinin neostigminden daha önce yapılmasına gerek yoktur en iyi uygulama ikisinin bir arada verilmesidir. Glikopirolatın etkisi ise hem atropine hem de neostigminin kardiyak muskarinik etkisine göre daha geç başlar. Etki süresi de neostigmin ve pridostigminden uzundur. Bu nedenle neostigminle birlikte kullanıldığında kalp hızında minimal bir etki oluşturur. Glikopirolat atropinin tersine kan-beyin bariyerini geçemez. Doz: her 0,1 mg neostigmin için 0,2 mg glikopirolat verilmelidir.

 

Antagonizmayı etkileyen faktörler

1 - Bloğun derecesi: Nondepolarizan blok hangi ajan kullanılırsa kullanılsın geri çevrilmelidir. Unutulmamalıdır ki normal bir blokajda kavşaktaki reseptörlerin % 70'i bloke edilir. Güvenilirliğin artırılması için atrakuryum ve vekuronyumun oluşturduğu blok dahil neostigmin ile rutin olarak antagonize edilmelidir.

2 - Asit-Baz dengesi: Respiratuar asidoz, nondepolarizan bloğu uzatır, ancak daha önemlisi antagonize edilmesini kısıtlar ve önler. Başka bir deyimle önemli bir respiratuar asidoz varlığında (PaCO2 > 50 mmHg, CO retansiyonu) nondepolarizan bloğun antagonize edilmesi imkansızdır. Metabolik asidoz da bloğun etkisini uzatır. Alkoloz ise, nondepolarizan bloğun etkisini azaltır ve antagonize eder.

3 - Elektrolit imbalansı

Hipokalemi: Son plak transmembran potansiyelini artırır. Bu durumda, ekstrasellüler ortamdaki K+ büyük oranda hücre içine girer. Böylece ekstrasellüler K+'un düşmesi hiperpolarizasyona neden olur ve depolarizasyona direnç artar. Bu nedenle Hipokalemi, nondepolarizan bloğun etkisini artırır ve neostigmine cevabı azaltır.

Hipokalsemi: Ca++ motor sinir ucundan asetilkolinin salınımını artırır ve kasda eksitasyon - kontraksiyon kenetini sağlar. Aynı zamanda kas son plak membranını da stabilize eder. Hipokalsemi de asetilkolin salınımı inhibe olur ve nondepolarizan bloğun etkisi artar ve uzar.

Hipermagnezemi: Kavşakta, Ca++ ile Mg'un etkileri birbirine zıttır ve birbirini antagonize eder. Mg fazlalığında asetilkolinin salınımı inhibe olur ve bloğun etkisi uzar.

 

NONDEPOLARİZAN BLOĞU ETKİLEYEN İLAÇLAR

1 - Antibiyotikler

Bir çok antibiyotik, özellikle aminoglikozit grubu antibiyotikler Mg benzeri, sinir ucundan asetilkolin salınımını inhibe ederek, bazı antibiyotikler ise kas son plağına etki ederek nondepolarizan tipte bir blok oluşturur. bu ilaçlar nondepolarizan bloğun etkisini uzatırlar. Tedavide neostigmin verilebilir. Ancak, maksimum doz = 5 mg / kg geçmemelidir, yüksek doz bloğu artırır. Eğer blok geri dönmez ise o zaman blok spontan olarak sonlanıncaya kadar kontrollü ventilasyona devam edilmelidir. Ca++ uygulaması tavsiye edilmez, çünkü, Ca++ genellikle yeterli bir geri dönüş sağlamaz ve antibiyotiklerin antibakteriyel etkilerini antagonize eder.

2 - Ca++ ve Mg

Uzamış nondepolarizan blokta Ca++ uygulaması bloğun geri çevrilmesinde etkili olur.

3 - Lokal anestetikler ve antiaritmik ajanlar

Lokal anestetiklerin çoğu yüksek dozlarda nöromüsküler iletimi bloke eder. Daha küçük dozlarda ise hem depolarizan hem de nondepolarizan bloğu uzatırlar. Kas son plak membranını stabilize ederek adale kontraksiyonlarını bloke ederler. Kinidin asetilkolinin salınımını inhibe ederek hem depolarizan hem de nondepolarizan bloğu uzatır.

4 - Hipotansif ajanlar

Hekzametonyum ve trimetafan kendileri blok oluşturduğu gibi nondepolarizan bloğu da uzatırlar. Nitrogliserin selektif olarak pankuronyumun oluşturduğu bloğu uzatır.

5 - Diüretikler

Furosemid asetilkolin salınımını inhibe eder ve nondepolarizan bloğu uzatır. Bu, böbrek transplantasyonu yapılacak hastalarda son derece önemlidir.

6 - Dantrolen

Maliğn hipertermi tedavisinde kullanılan bir ajandır. İskelet kaslarını direkt olarak deprese eder (direkt etkili bir kas gevşeticisidir). Nöromusküler iletimi bloke etmemesine karşın mekanik cevabı deprese eder. Nondepolarizan bloğu uzatır.

NONDEPOLARİZAN KAS GEVŞETİCİLERİNİN KOMPLİKASYONLARI

I - Postoperatif uzamış solunum depresyonu

1. Myastenia Gravis

2. Myastenik sendrom ve karsinamatöz nöropati

3. Antibiyotikler

4. Sıvı, Elektrolit ve Asit-baz dengesi bozuklukları

   1. Dehidratasyon: Renal kan akımı, GFR ve atılım azalır, blok uzar.
   2. Hipokalemi, Hipokalsemi, Hipermagnezemi
   3. Asidoz: Nondepolarizan bloğun etkisi artar ve uzar.
   4. Alkoloz: Nondepolarizan bloğun etkisi azalır.

5. Hipotermi

6. Anestetik ajanlar

II - Nonrespiratuar komplikasyonlar

Hipotansiyon: d- Tübakürarin, atrakuryum

Taşikardi: Pankuronyum, gallamin

Aritmi: Gallamin

III - Neostigmine rezistans kürarizasyon

1. Yüksek doz nondepolarizan ajan kullanılması

2. Sıvı, elektrolit, asit - baz dengesi bozukluğu: Hipokalemi, hipermagnezemi, hipokalsemi, dehidratasyon, asidoz, özellikle ileus vakalarında.

DEPOLARİZAN KAS GEVŞETİCİLER

Dekametonyum ve süksinilkolin bu gruba girer, dekametonyum klinikte uygulanmaz. Bu nedenle burada süksinilkolin anlatılacaktır.

FARMAKODİNAMİ

Süksinilkolinin etkisi kısa sürelidir. Bunun nedeni pseudokolinesteraz enzimi tarafından hızla hidrolize edilmesidir. Pseudokolinesteraz plazma ve karaciğerde bulunur. Yıkımı iki devrede olur, ilk metaboliti süksinilmonokolindir (bu zayıf bir nöromüsküler blokördür). Bu ikinci kez hidrolize edilerek süksinik asit ve koline parçalanır. Süksinilkolinin oluşturduğu depolarizan blok normal enzimin miktarında azalma veya atipik pseudokolinesteraz varlığında uzar.

Pseudokolinesteraz seviyesinin azalmasına neden olan faktörler:   

1)      Karaciğer hastalığı,

2)      Gebelik,

3)      Kanser,

4)      Antikolinesteraz ilaçlar; ekotiyofat göz damlası, sitotoksik ajanlar.

5)      Tetrahidroaminacrine,

6)       Hekzaflorenyum

Pseudokolinesteraz = Plazma kolinesterazı

İnsanda iki tip pseudokolinesteraz enzimi vardır, 1) Normal, 2) Atipik.

Normal pseudokolinesteraz enzimi olan hastalar süksinilkolini çabucak hidrolize eder, atipik enzimi olan bunu yapamaz.

Atipik enzim: Otozomal dominant olarak geçen anormal bir gen nedeniyle oluşur. Genetik bir bozukluktur. Klinikte 1/3200 hastada görülür. İnsanların büyük çoğunluğu (% 96,2) normaldir (homozigot). Bu hastalar süksinilkolini çok çabuk yıkarlar. İnsanların küçük bir azınlığı (% 3,8 - 1 / 480) her iki enzimi de taşırlar (heterozigot), bu hastalar süksinilkolini daha uzun sürede (5 - 10 dk) yıkarlar. 1/3200 oranında ise yalnız atipik enzim taşırlar (anormal homozigot), bu hastalar süksinilkolini yıkamazlar.

Eğer pseudokolinesteraz seviyesi düşük bulunursa, bunun iki nedeni vardır; 1) Akkiz 2) Genetik (atipik enzim). Her iki enzimi birden taşıyan hastalarda enzim seviyesi düşük bulunur. Atipik enzimi olan hastaların dibukaine cevapları normal enzimi olan hastalardan farklıdır. Dibukain, normal enzimi (% 80 oranında inhibe eder), atipik enzimden (% 20 oranınında inhibe eder) çok daha büyük oranda inhibe eder. Bu dibukain sayısının ortaya çıkmasını sağlar. Normal homozigot hastada enzim seviyesi normal, dibukain sayısı: 80 dir. Heterozigot hastada enzim seviyesi düşük ve dibukain sayısı da 50 dir. Anormal homozigot hastada hem enzim seviyesi hem de dibukain sayısı düşüktür 20 dir.

KARDİYOVASKÜLER ETKİLERİ

Süksinilkolin, otonom sinir sistemindeki tüm kolinerjik reseptörleri stimüle eder (sempatik ve parasempatik gangliyonlardaki nikotinik reseptörler - vagus stimülasyonu - ile kalbin sinüs düğümündeki muskarinik reseptörler). Sinüs düğümündeki muskarinik reseptörlerin stimülasyonu ve vagal stimülasyon bradikardiye neden olur. Düşük dozlarda hem negatif inotropik hem de negatif kronotropik cevap oluşturur, bu cevap atropinle önlenebilir. Yüksek dozlarda bu etkileri daha belirgin olur ve otonomik stimülasyon nedeniyle aritmiler oluşur. Bu aritmiler sinus bradikardisi, nodal ritm ve ventriküler aritmiler; ventriküler ekstrasistollerden fibrilasyona kadar değişebilir.

Süksinilkolin aritmisi: 1) Yanıklı hastalar, 2) Paraplejik hastalar ve 3) Ciddi travmalı hastalarda sık görülür. Çünkü bu hastalarda; uzun süre yatmaları sonucu, büyük sıvı kayıpları ve doku hasarı oluşur ve serum K+ seviyesi yüksektir. Süksinilkolin uygulaması ile oluşan depolarizasyon sonucu K+ salınımı çok artar, hiperkalemi ve buna bağlı olarak aritmiler, kardiyak arrest oluşur.

Süksinilkolinin hiperkalemiye neden olduğu diğer durumlar : 1) Kafa travmaları, 2) Karın içi enfeksiyonlar (ciddi abdominal enfeksiyonlar) ve 3) Böbrek yetmezliğidir. Bu hastalarda süksinilkolin çok dikkatle ve yavaş uygulanmalıdır.

KOMPLİKASYONLARI

1 - Adale ağrıları

Özellikle kadınlarda ve yatan hastalardan çok hareket eden hastalarda oluşur. Adale ağrılarının fasikülasyonlar sonucu kas liflerinde oluşan hasar nedeniyle ortaya çıktığı kabul edilir. Fasikülasyonlar; süksinilkolinden önce ufak dozda (1-2 mg) bir nondepolarizan ajan verilerek önlenebilir, böylece adale ağrısı riski ortadan kaldırılır. Süksinilkolinden önce ufak bir doz nondepolarizan ajan verilmesi ile postoperatif adale ağrılarının yanında, intraoküler basınç ve intragastrik basınçtaki artma da azaltılır veya önlenir. Aynı zamanda kas hasarı sonucu oluşan serum kreatinin fosfokinaz seviyesindeki artış ve myoglobinüri de önlenebilir.

2 - Aritmiler ve kardiyak arrest

Hiperkalemi ve otonom reseptörlerin stimülasyonuna bağlı olarak.

3 - İntrooküler basınç ve İntragastrik basıncın artması

4 - Uzayan apne

1. Pseudokolinesteraz enzim eksikliği veya atipik enzim varlığı

             a) Karaciğer hastalığı, b) Gebeliğin son trimesteri, c) Kanser

           2. Yüksek doz süksinil kolin uygulaması ile dual blok gelişmesi

           3. Antikolinesteraz ilaç kullanılması: a) Ekotiyofat göz damlası, b) Sitotoksik ajanlar

5 - Myoglubinüri

Fasikülasyonlar sonucu kas hasarına bağlı olarak kreatin fosfokinaz seviyesi artar ve myoglobinüri oluşur.

Kaynak: GenBilim.Com